認識類血友病

von Willebrand氏病(von Willebrand disease, vWD)我們簡稱為類血友病，它是1926年芬蘭一位醫師名叫Erik von Willebrand在芬蘭位於Bothnia海灣上方的名叫Aland小島上所發現的一先天性出血性疾病。其最先發現的為一位5歲小女孩，其症狀有一些類似血友病而稱為類血友病(pseudohemophilia parahemophilia)，事實上此病和血友病有點相關但有很大不同。當時在島上66位家疾成員中發現23位有同樣的出血症狀。這位小女孩7年後月經初潮，每次經期流血很多，在1933年時代並不知道如何治療，在第5次月經來時終於不幸流血過多而死亡。

早期對於此病的研究和瞭解是，它是個體顯性遺傳，男女均會得病，大部分是黏膜表皮出血，出血時間延長，和血友病的肌肉關節出血，出血時間正常，很少出現女性病人的情形有很大不同。病人的血塊收縮也正常，和血小板無力症（thrombasthenia，1918年首先敘述）不同。兩年後，1928年，在美國的Minot醫師也有同樣病例發表，並敘述其間歇性出現症狀的特性。當初von Willebrand醫師本人認為此病可能是因血小板功能異常或不正常的毛細管所引起。目前來看這些不是真正的病因而是結果。

等到1953年代可以定量第八因子活性(VII：C)時，同時三位學者報告此類病人也有第八因子活性減少的情形，和血友病有相似之處，但大部分病人為輕度減少，少數病人如同嚴重A型血友病一樣有嚴重減少。1957年瑞典的Nilsson醫師等人報告，把正常血漿分離出來的部分(Cohn fraction 1-0)輸給此病人，其血中的第八因子活性不但改善，而且增加的幅度比預期的高。證實此病是由血漿中缺乏一種成分所引起，而不是血小板或血管的缺陷引起。更重要的是1963年Cornu等人把A型血友病人血漿中分離出1-0部分，輸給此類病人一樣會使第八因子活性超乎預期的增加，證明他所缺乏的似乎是第八因子（活性）以外的東西。

1960年Borchgrevink首先報告此類病人血小板和血管壁之間的作用有異常的情形，後來的學者也陸續證實此發現。也就是這類病人的血小板依附檢查(platelet adhesiveness)和血小板滯留試驗(platelet retention)有異常的情形。更重要的是Zimmerman等人把由血中分離出的人類第八因子，注射給動物（兔子），經免疫後由動物所獲得的抗人類第八因子抗體，作為檢查之用。所測得的第八因子相關抗原(factor VIII-related antigen)此類病人減少，而A型血友病人卻正常或稍微增加。這個第八因子相關抗原後來命名為von Willebrand因子(von Willebrand factor, vWF)。1971年Howard和Firkin更發現一種抗生素，叫Ristocetin在vWF存在下會引起血小板的凝集。可以使用 ristocetin來檢測vWF的功能叫vWF ristocetin cofactor。在1985年vWF的構造和基因構造研究結果完成。

von Willebrand氏病（類血友病）的定義

von Willebrand氏病(vWD)是一種vWF的缺乏（定量的）和功能缺陷（定性的）所引起。

von Willebrand氏因子(von Willebrand factor, vWF)的作用和vWD導致出血的病理病因

1. vWF是一種大而糖化(glycosylated)的蛋白質。是一系列由雙磷鍵結合而成的多聚合體(multimers)結合而成，其大小由1×106到1×206KD不等。所組成的單聚合體(monomer)分子量約為275KD。它存在於血漿，血小板的α-granule，內皮下組織和內皮細胞的分泌顆粒叫Weibal-Palade bodies內。
2. 它可以攜帶第八因子，因此有保護、穩定及調節第八因子(Factor VIII，VIII：C)的作用。
3. 在小動脈或微小循環有損傷出血時，其內皮下組織內的vWF在高剪壓下(high shear rate)由球狀變成伸展狀，可以和血小板表膜上的GPIb結合。因此vWF也有居間達成血小板和內皮下組織的相互作用（血小板的依附作用，platelet adhesion）。在生理情況下剪壓不高時，血小板是由其他的表膜上GPIa等和內皮下組織內的膠原結合。
4. 在傷口處血小板被活化後，表膜上的GPIIb IIIa暴露出來也會和vWF結合，引起血小板的凝集作用，促進在傷口處形成血小板的止血栓。

因此患有vWD的病人不但第八因子活性減少，血小板的依附功能受影響。不但原發性止血作用(primary hemostasis)減低，血液凝固亦受影響。這類病人出血時間會延長，第八因子(VIII：C)活性和vWF相關功能包括vWF：Ag和vWF：Rco均會減少。

von Willebrand氏病的盛行率和遺傳

根據歐美的調查報告，此病的盛行率在0.82～1.6%之間，比血友病的盛行率(0.0025～0.01%)高出很多。vWD是最常見的先天性出血性疾病。瑞典國的調查帶有vWF基因的約佔一般人口的0.8%。大部分病人（典型vWD或第1型vWD、第2型vWD）均為個體顯性遺傳，男女均會患病。少數病人患有嚴重型vWD由純合子或雙重雜合子個體隱性遺傳所致(homozygous or double heterozygous recessive)。也有嚴重型的vWD是由遺傳雙重第1型vWD遺傳因子而來(homozygous或compound heterozygous for type 1 genetic defect)

von Willebrand氏病的實驗室診斷

標準的vWD實驗室診斷包括5項：vWF活性(vWF：Rco)，vWF抗原(vWF：Ag)，第八因子活性(VIII：C)，vWF multimer分析，和出血時間。以上每一樣檢查均會有異常情形。

von Willebrand氏病的分類

目前國際上有共識的分類可以分為三大類

第一型(type 1)：vWF量的部分性缺乏，又叫典型的vWD。約佔三分之二。

第二型(type 2)：vWF質或功能性的缺乏。約佔五分之一。

第三型(type 3)：vWF量和質幾乎全部的缺乏。約佔百分之五。

血小板型的vWD：血小板GPIb質的缺陷而增加對於vWF的親合性。

von Willebrand氏病的臨床症狀

vWD病人的出血傾向有很大的變動性，依類型和嚴重程度而不同。第1型和第2型的症狀較輕，大多為皮膚黏膜的出血，例如流鼻血、容易有瘀青現象、胃腸出血等。類似血友病人的症狀如血腫塊，肌肉關節內出血則罕見。但拔牙後或手術後出血常見到。第3型vWD則較為嚴重，經常有皮膚黏膜出血；拔牙後或手術後出血則常遇見，需要補充治療才能止血；因VIII：C減少，類似血友病患的肌肉關節內出血也會出現。

女人患有vWD時最大的困擾是月經流血過多。這類經期過多的女人約有10～15%的人可能患有vWD，也常因此引起缺鐵性貧血。有懷孕女人患有vWD時常因血漿vWF增加而不致有出血情形，生產後很快降下來。新生兒的vWF含量也會增加，可以減少出血的機會，但使診斷增加困難。

患有vWD的人會有典型的症狀，但沒有出血症狀的人也不能排除有此病的可能。依據研究報告第1型、第2型的病人約有一半的人沒有出血症狀，雖然他們的第八因子或vWF量在某些時候有減少情形。

台大醫院39例vWD患者的臨床症狀如下：瘀青或小血腫塊71.1%，小傷或割傷後出血62.2%，流鼻血48.4%，拔牙後出血8.1%，胃腸出血5.3%，血尿2.7%，月經過多40.0%，生產時出血11.1%，關節內出血0%，肌肉內出血0%。

Von Willebrand氏病的診斷

vWD的診斷是直接了當的事，一般來說有vWF：Ag，vWF：Rco及FVIII：C減少，或出血時間延長即可做診斷。Multimer分析則對於做正確分類是必要的。由於vWD病患，不但臨床症狀變動大，實驗室診斷變動性也大，同一基因缺陷的家族和同一個人，臨床症狀和實驗室檢查都會有變動，而會有不同情形的組合出現。因此重複檢查對於確立vWD的診斷是必要的。另外正常值並不能排除vWD的診斷。

目前症狀和實驗室的變動認為和基因的缺陷有關，同一基因出現的變動和血型（O型vWF值較低）、壓力、懷孕等有關。

如果只有第八因子活性減少，vWD病人和血友病即很難區別。因此需要重複檢查和家族檢查，以確定血友病的性聯隱性遺傳或vWD的個體顯性遺傳。

von Willebrand氏病的治療

治療vWD的目的是改善出血時間和血液凝固異常，進而改善或預防臨床出血症狀。這個目標可由提升vWF和第八因子而達成。因為出血時間和高分子量multimer較有關。因此vWF的來源和它的multimer含量是很重要的。例如第八因子的中等度純度濃縮製劑含有高分子量的multimer，可以使用。但有的製劑並不含有高分子量multimer，則只能提升vWF和FVIII，但出血時間無法改善。治療製劑的選擇和疾病的分型和出血程度有關。

1. DDAVP

   它是vasopressin的合成同類物。Vasopressin大都用於尿崩症的治療。兩者在使用後同樣會使第八因子和vWF活性很快上升，可能是由細胞內的貯藏處放出來之故，而不是因合成增加之故。但DDAVP的pressor effect不到vasopressin的1%。如果在細胞內貯藏的第八因子或vWF原來即很少，則使用DDAVP便無效。例如嚴重A型血友病和嚴重 vWD使用DDAVP便無效。第一型（或第2型）vWD和輕度或中度A型血友病在輕微出血或小手術時如拔牙等可以使用DDAVP，取代血漿製劑，避免副作用。但嚴重出血或受傷以及較大的手術時仍以血漿製劑為宜。使用DDAVP之後，在15至30分鐘內第八因子，vWF活性和出血時間即獲得改善，前二者會有 2～3倍的增加。對於type 2B vWD病人使用後，效果差反會引起血小板減少，因此禁忌使用。Type 2A vWD偶而有效。

   使用DDAVP以靜脈或皮下注射以及鼻腔內噴灑方式使用。靜脈和皮下注射，效果同樣，劑量也一樣。平常以 0.2～0.3ug/Kg之量給予，稀釋於50～100ml的生理食鹽水內30分鐘內靜脈注射完。鼻腔內使用則每一邊鼻子噴灑75ug，共150ug。以 1.5mg/ml較濃的製劑較有效，如使用100ug/ml的製劑（使用於尿崩症）較無效。

2. 血漿製劑

   以新鮮冷凍血漿方式注射是不得已的事。含有更多或濃縮的vWF的血漿製劑，較方便且較有效。目前已知有用的製劑為Haemate P和Alphanate或冷凍沈澱品，但冷凍品已少用。其他高純度或基因工程合成的第八因子，因含高分子量multimer較少，效用差。

3. 基因工程合成的vWF

   使用於豬的vWD證實有效，對於人類的使用在試用中。

4. 口服的黃體素或女性賀爾蒙可以提升第八因子和vWF活性，其機制不太清楚。對於月經流血量過多的女性病人也許有用。