第八和第九凝血因子抗體

台大醫學院　沈銘鏡教授

血友病人缺乏第八或第九凝固因子，經常因出血需要補充凝固因子，如果再產生抗體，使注射的凝固因子破壞失去效用，將是治療上一天困難。雖然失血次數和症狀不致因此變為頻繁和加重，如何止血將會讓醫護人員傷透腦筋。

第八凝固因子抗體

發生的情形

病人發生凝固因子抗體和輸注凝固因子製劑有絕對關係，目前已知從未治療過的病人不會發生抗體。依據舊有的研究報告指出病人發生抗體大多在年輕時，約有三分之一的病人到了四歲就已發生，而一半以上在九歲以前發生。其發生率約為10～12%，中間治療次數約為30次。

最近前瞻性的調查，平均發生率為23%，自6.2～33%不等，最多高達52%，大多在嚴重血友病人發生，中等度及輕度病人很少發生。接受治療後發生抗體的時間大多報告指出中間治療日數在9天之後。我國A型血友病人發生抗體十年來的統計約為10%。

如何發生

為何有的病人產生抗體，有的不會。這個問題的答案不是那麼簡單。

首先，抗體的產生是否和所注射的凝固因子製劑有關。

使用中等度純度和很高純度製劑的病人，發生抗體的情形沒有兩樣。基因工程合成的第八因子濃縮製劑引起的抗體，過去未曾治療過的病人其發生率為19～24%。中間治療日數在9天之後，大多數為低力價抗體。以上結果表示抗體的發生和所使用的不同製劑沒有太大的關連。

但比利時兩次的經驗，在1990年和1995年分別因改用某一種製劑，一些常治療的病人突然發生抗體，認為和製劑的消滅病毒方法使第八因子的輕鏈改變具有明顯的免疫抗原性有關。

因為發生的抗體，他們的作用點(epitope)都在C2主要區域。而且改用另外的製劑之後抗體即消失。抗體常在同一家族內發生；而且除了少數例子，抗體常在20次治療以後發生，不然就不會發生。這些臨床所見暗示抗體的發生和某些基因特性有關。例如和HLA的關連，尤其是MHC class II，但關聯性微弱。

和基因突變的關係，例如和intron 22 inversion（翻轉），large deletion（大缺段），missense mutation（突變）有較多的關連，但無法涵蓋所有的。基因缺陷的因素以外，環境的因素可能是重要的。血友病人不宜經常改變治療的製劑，否則發生抗體的機率較高。

如何發現

一個病人平常對於製劑的治療效果很好，有一天突然發現治療效果很差，要懷疑有抗體的出現。需要進一步抽血做實驗室的檢查來確定抗體的存在。病人血漿和正常血漿1：1對半混合後再檢測部分凝血活素時間(PTT)或直接測定抗體力價，經常以Bethesda unit表示。也可以測量第八或第九凝固因子注射後的初期恢復率和半衰期，有抗體時兩種測量結果均很低。

血友病人中有兩種不同形態的抗體病人，一種為低反應者，約佔20～50%的人，和高反應者。低反應者(＜10 B.U)可能是暫時性的，隨著時間會消失。高反應者常有較高的基礎抗體力價(＞10 B.U)，對於輸注的濃縮製劑會有記憶性的反應。

第九凝固因子抗體

B型血友病人發生抗體機率比A型血友病人低很多，嚴重B型血友病人發生率大約4%。我國近7～8年來的檢查，嚴重B型血友病人的5.7%發現有抗體，約佔全部病人的4.7%。最近發現有意義的現象是病人發生嚴重過敏反應(Anaphylactic reaction)和抗體發生似乎有關。

兩者可以同時被發現，過敏性反應可以在先或後出現。我們也發現一位3歲男童，注射PCC幾次後發生過敏性休克反應。過幾個月來到台大醫院發現有第九因子抗體。目前抗體已消失但只能用合成的活化第七因子治療。

出血時如何治療

A型或B型血友病人併發有抗體的病人，一旦有出血症狀，需要治療時將是一件難題，在在考驗醫護人員的智慧。以下是一般性的治療原則：

一、低反應者(low responder)

第八或第九因子抗體濃度從沒有超過10 B.u者。

發生出血症狀時仍可以第八或第九濃縮製劑大量使用以壓制抗體的作用達到止血目的。

二、高反應者(high responder)

第八或第九因子抗體濃度平常即很高(＞10 B.u)而且可能因使用第八或第九因子發生記憶反應(anamnestic response)使抗體上升。

因此使用第八或第九濃縮製劑無效。

1. 輕微肌肉關節出血

   使用prothrombin comcentrate complex (PCC)劑量為70u/kg q8h，1～6劑量至止血為止。

2. 明顯肌肉關節等處出血

• 先使用PCC，70u/kg q8h，2～6劑量（50%療效）。
• 如PCC無效可考慮使用
  • activated PCC (aPCC)，70u/kg q8h，2～6劑量（75%療效）國內沒進口此藥。
  • Porcine factorVIII，如測出第八因子抗體對於豬的factorVIII沒有cross reactivity時可以使用，50-400u/kg q8-12h，至止血為止。此藥有進口，但價格昂貴且須測有無cross reactivity才能使用。使用PCC時一次劑量和間隔不能超過上述所列舉範圍，否則會併發散撥性血管內凝血症和血拴症，特別是有肝病或臥床的病人。
• NovoSeven

• 其他方法

三、手術或有生命危險的大量出血時

有抗體病人盡量避免手術，非不得已要手術時，可以使用NovoSeven。

1. 手術前開始，手術中及手術後兩天60-90ug/kg q2-3hr。手術後第三天至傷口癒合60-90ug/kg q3-6hr。有危及生命的嚴重出血，如腦內出血及大量胃腸道出血時，應可使用NovoSeven。
2. 劑量為90-110ug/Kg q2-3h至止血為止。

四、免疫製劑

對於有抗體病人的最終治療目標是完全去除抗體的存在，病人可以接受正常的治療方法。為達到這個目標以下是可行的治療方法。

1. 使用免疫抑制藥物

   例如cyclophosphamide，prednisolone和intravenous gamma globulin (IVIG)等，都無法有效抑制抗體。但對先天性血友病患者療效較好。但cylphosphamide和IVIG和第八因子同時用於免疫耐受性治療就有成功的例子。

2. 免疫耐受性治療

   這種方法於1986年代由德國的Brachmann開始使用。病人每天或隔日使用50-100u/Kg的第八因子，一年半載至3年以上。因此需要花費大量的凝固因子和費用。病人開始免疫耐受性治療後起先兩禮拜由於記憶性反應抗體力價反而增加，之後抗體力價預期會減少。力價降低到1BU以後，可測初期恢復率和半衰期以證實抗體的消失。維持的治療模式目前未有定論，但大多專家建議，15units/Kg每週三次，繼續幾年。

   最近有用較少量的第八因子如25units/Kg隔天或50units/Kg每天，同樣得到療效。在英國也有人使用豬的第八因子做免疫耐性治療。

   使用免疫耐性治療需要長期注射，因此小孩要在靜脈血管內放置注射內導管，方便每天或隔日注射。他的併發症是導管線感染和放置處的血腫。有感染時必要把導管拔除才行。

以下是採自別人報告【Hemophilia(1995), 1, (Suppl.1) 35-39】的綜合結果：