血友病的治療曙光-基因治療發展FAQ

臺大醫院 血友病中心 周聖傑醫師

自從美國St Jude 兒童醫院與倫敦大學醫院，在2011年底發表了第一個成功的血友病基因治療的人體試驗以來¹，先天性血友病的治癒開始出現了一線曙光。因為比較正確的相關資訊大多以專業的英文寫成，而各種相關的訊息真假難辨，所以在此撰文簡介一下血友病的基因治療到目前為止發展的狀況。然而，必須要強調的是，血友病的基因治療到目前還是在相當初期的臨床試驗階段，距離被核准或臨床可以使用還有蠻長一段路要走。所以現階段，除非是在醫院單位進行受到嚴密監控的臨床試驗，不然任何人號稱能夠提供血友病病患基因治療的，病友們可能都要謹慎檢驗其可信度。

1.    血友病的基因治療，原理是什麼？

先天性的血友病患，致病的原因是身體裡的第八或第九凝血因子的基因有缺損，以致身體無法製造足夠的第八或第九凝血因子。基因治療的原理就是把正常的第八或第九凝血因子基因，放進病人的身體裡，讓凝血因子的製造恢復正常或接近正常。
 

2.    要怎麼能夠把正確的基因，安全的放進人體裡？

理論上可行的做法有很多種，但是目前已經在人體成功的方式，是利用一種對人類不會致病的病毒Adeno-Associated Virus（簡稱AAV），研究人員把AAV的外殼，包覆著正確的第八或第九凝血因子基因，借用病毒外殼會把基因注入細胞的特性，讓AAV幫忙把正確的基因帶進病人的肝細胞中。因為AAV的感染原本就不會讓人生病，所以這樣的做法，並不會對人體的健康造成可預期的危害。

3.    基因治療是否有效，目前成果如何？
經過了這麼多不同的團隊研究，這個答案當然是肯定的。血友病的基因治療，最早成功的2011年英美合作的臨床試驗，總共只做了10個B型血友病病人，經過單次的靜脈藥物注射，成功將這些病人的血中第九因子濃度，從重度(<1%)，到大約中度到輕度（1-6%）的程度。雖然增加有限，但這些病人多數已經不再需要接受預防性凝血因子注射，凝血因子用量與還沒接受基因治療之前，減少九成以上。
更進一步的人體實驗，根據去年2017年底的最新的文獻發表，一個研究在嚴重B型血友病基因治療後一年，可以維持第九凝血因子平均33.7%²，另外一個研究在嚴重A型血友病基因治療一年後，可以維持第八凝血因子平均77%³，這些接受基因治療試驗的病人，平均的年度出血都降為零。所以，看起來是相當有效。
 

4.    基因治療效果可以維持多久？
首先，血友病的基因治療目前並沒有「修復」基因，只是放進了正常的基因，所以治療效果僅限於病人，到目前為止，基因治療的效果不會傳給下一代。病人的下一代，還是一樣有可能會被遺傳到相同的有問題的基因。
然而目前為止最早成功的血友病基因治療，從2011到現今已經維持7年以上，仍未見到凝血因子表現量衰減的現象。在動物實驗的部分，接受基因治療的實驗老鼠和實驗狗都幾乎可以終身維持有效的凝血因子製造（分別是兩年和十多年），所以很有可能在人體也可以維持很久，似乎有希望可以維持終身有效，但目前仍在持續密切觀察當中。

5.    基因治療的安全性如何？
目前血友病的基因治療的人體試驗，都是使用AAV當作導入正常基因的方式，這樣的做法，目前為止唯一的副作用是，有一部分病人產生了沒有症狀的肝臟指數上升。而這個狀況在服用短期的類固醇之後，能夠改善消失。除了這個無症狀的副作用之外，各家研究團隊並沒有在這些接受試驗的病人身上觀察到其他的問題，所以安全性應該是可以接受的。然而，基因治療畢竟是一個相當新的治療方式，會不會有潛藏的長遠副作用，目前仍然需要持續關注。
 

6.    哪些血友病患者可以接受基因治療，已經產生對抗第八或第九凝血因子抗體的病人，可以接受基因治療嗎？小孩子可以嗎？
因為血友病目前基因治療的受試者，都經過嚴格的篩選，目前只有接受成人且沒有產生抗體的嚴重型血友病患，還得排除已經對AAV產生抗體的病人，以及肝臟功能不佳的病人也不行。所以在可預見的未來，可以接受基因治療的病人必須受到一定程度的限制，已經產生抗體的血友病患或兒童可能還不能使用這樣的治療。但是動物實驗上已經証實有抗體的血友病，同樣可以接受基因治療且有一定療效，其他的各種限制也都在實驗中尋找突破的方法，不過目前還沒有進行這些病患的人體試驗。所以，更久以後的未來，隨著技術的突破及更多試驗的結果發表，接受基因治療限制有可能會越來越少。

7.    血友病的基因治療有誘發抗凝血因子抗體的疑慮嗎？
疑慮是有的，但是目前收入的病人都是成人，都經過相當多次的凝血因子治療且沒有產生抗體。所以到目前為止所有的基因治療的臨床試驗都沒有誘發抗體的報告。目前所有血友病基因治療的人體臨床試驗，無論成功或失敗，截至目前為止，都沒有誘發抗體的報告。而且在動物的實驗中，基因治療甚至可能可以產生類似免疫耐受療法（ITI）的效果，成功治療已經產生抗第八凝血因子抗體的血友病動物，所以這應該不是個大的問題。
 

8.    未來血友病的基因治療最終可否適用於剛剛出生不久的嬰兒？
有可能，但是以現在AAV為載體的治療方式可能不行，因為嬰兒的肝臟尚未完全成熟，仍在成長中。基因治療的成果可能因為肝臟的成長而被稀釋終至無效，可能需要研發更新的方式才可行。不過再次強調，目前所有進行中或計劃中的血友病基因治療人體臨床試驗，都還沒有做到小於十八歲的青少年或兒童，更遑論剛剛被診斷為血友病的嬰兒。

 

9.    如果基因治療証實有效又安全，病友們還要等多久才能真正用到？

目前血友病的基因治療，療效與安全性的部分已如前面所說的，目前嚴重型A與B型血友病的基因治療，都已經有藥廠在著手準備進行第三階段全球性的臨床試驗，台灣很有可能也有機會參與，躍躍欲試的病友們可以諮詢您的血友病醫師，看看有沒有加入臨床試驗的機會。但因為是屬於臨床試驗的性質，所以當然不一定有機會加入，必須經過篩選，甚至療效也不能夠絕對保證，病友們得要跟醫師好好討論一下可能的利弊得失。

但是如果要到台灣衛生署核准甚至健保給付的時候，我個人猜測可能至少還有五到十年甚至更久的時間，看第三階段的試驗結果以及政府的態度而定。和一般藥物治療不同的是，基因治療不是單純的藥物，政府方面的相關單位必須研究相關法規上的問題，需要法規適切修正後允許才有可能核准。再者，基因治療是非常先進的治療技術，費用也可預期的將會相當高昂，縱使血友病的基因治療最終臨床試驗結果是既安全又有效，而且經過台灣政府核准之後，健保如何給付也將會是未來政府即將面對的困難議題。

參考文獻：
1.Nathwani AC, Reiss UM, Tuddenham EG, et al. Long-term safety and efficacy of factor IX gene therapy in hemophilia B. N Engl J Med. 2014;371(21):1994-2004.
2.George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B Gene Therapy with a High-Specific-Activity Factor IX Variant. N Engl J Med. 2017;377(23):2215-2227.
3.Rangarajan S, Walsh L, Lester W, et al. AAV5-Factor VIII Gene Transfer in Severe Hemophilia A. N Engl J Med. 2017;377(26):2519-2530.