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2018.06.04 轉發藥明康德【盤點 | 2018年3月最新血友病研發管線有哪些?】

2018年3月最新血友病研發管線有哪些?

2018/04/23 轉自藥明康德

血友病(Hemophilia)是一種遺傳性出血性疾病。患者不能產生足夠的凝血酶以保障有效凝血,從而導致肌肉和主要臟器的反覆出血。

血友病患者的凝血功能異常(圖片來源:123RF)

血友病主要有兩種類型:A型血友病,由於凝血因子VIII不足而引起;B型血友病,由於凝血因子IX不足而引起。其他類型包括C型血友病,由於因子XI不足而引起。A型血友病的發病率大約是每5000-10000人中1人患病,而B型血友病大約每40000人中有1人患病。由於A/B型血友病都是X-染色體隱性遺傳,因此患者主要是男性。C型血友病在男女兩性中發病率相同,大部分發生在德系猶太人身上。

大約有43%的A型血友病患者屬於嚴重類型,他們常常自發流血,併流入肌肉或關節。目前,對於這些患者的標準治療方法是每周三次輸注因子VIII的預防性治療。預防性或「按需」的凝血因子輸入可以暫時恢復凝血能力。但是,血友病患者有產生中和抗體或替代因子「抑制劑」的風險,該風險影響約三分之一的A型血友病患者和部分B型血友病患者,對於產生了替代因子抑制劑的患者,其因出血時間而住院的幾率翻倍。這些患者群體急需一款新的療法來改變現狀。目前正在研究基因療法,有望將嚴重血友病的嚴重程度減輕至輕度或中度水平。

本文盤點了2018年3月最新的血友病臨床研發管線。我們統計了在ClinicalTrials.gov上註冊的臨床1期,2期和3期的血友病藥物臨床試驗數據。納入統計範圍的包括正在招募、招募完成和已發布招募通知的試驗,沒有包括已經完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗。

血友病臨床階段新藥管線盤點

截止2018年2月28日,血友病領域共有71項新藥臨床試驗研究,臨床後期研究占主導地位。其中包括:處於1期的有20項試驗,包括10個小分子藥和10個生物藥;處於2期的有10項試驗,包括5個小分子藥和5個生物藥;處於3期的有41項試驗,包括22個小分子藥和19個生物藥(註:有些藥物可能同時進行多個試驗)。

 

血友病新藥的臨床試驗研究集中在美國和亞洲。按照臨床試驗的研究機構所在地統計,前5位的國家或地區是:美國有50項試驗,英國31項,西班牙28項,義大利27項,法國25項(註:可能有多中心臨床試驗)。

開展血友病新藥臨床試驗研究數量最多的前5大公司/研究機構分別是:諾和諾德11項試驗,Baxalta(Shire)7項試驗,羅氏7項,拜耳6項,Octapharma 5項。

 

2018年度新增血友病新藥臨床試驗

2018年,新增5項血友病的新藥臨床試驗。1項1期試驗招募6名受試者,1項2期試驗招募12名受試者,3項3期試驗平均招募71名受試者。

▲2018年新增的血友病新藥臨床研究


值得注意的是,2項的血友病基因療法進入了3期臨床,分別是BioMarin的valoctocogene roxaparvovec,以及Alnylam的RNAi療法Fitusiran。拜耳的BAY1093884是一款針對組織因子通路抑制劑(TFPI)的完全人源化單克隆抗體,具有全新的藥物作用機制,也進入了1期臨床。其中一款因子VIIa在研新藥具有預防性皮下注射給藥的優勢,目前正在2期臨床。

下面是本年度新增的血友病臨床試驗和在研新藥介紹。

新藥名稱:Valoctocogene Roxaparvovec

適應症:A型血友病

藥物機理:基因療法

研究機構:BioMarin Pharmaceutical

臨床階段:3期

BioMarin的valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV因子VIII載體的基因治療產品。在動物模型中,它能將因子VIII的濃度恢復到與正常人類相當的水平。該藥物曾獲得FDA授予的突破性療法認定,以及歐洲藥品管理局(EMA)頒發的PRIME認定。

Roxaparvovec是AAV載體的基因療法,它含有正確的基因來製造因子VIII,使患者自身的因子VIII功能恢復正常。

這是一項3期研究,評估基因療法roxaparvovec用來治療重度A型血友病患者,4E13 vg/kg劑量的安全性和有效性。這項研究的目的是:了解肝細胞是否能夠在給藥後使凝血因子Ⅷ功能正常;給藥後患者注射多少凝血因子VIII濃縮液以及出血事件的影響;觀察人體是否以及如何對研究藥物產生反應——例如,肝細胞是否會發炎,或者身體是否會產生抗體(免疫系統能夠保護自己免受細菌和病毒等物質的傷害)或新的因子VIII基因。

試驗計劃招募40名受試者,預期的研究開始日期是2018年3月14日,預計的主要完成日期是2022年12月1日。


新藥名稱:Fitusiran

適應症:A/B型血友病

藥物機理:RNAi療法

研究機構:Alnylam | Genzyme

臨床階段:3期

Fitusiran是Alnylam的主要產品之一,這是一款在研靶向抗凝血酶的RNAi療法,每月一次皮下注射給藥,用於治療A型和B型血友病。該方法旨在降低抗凝血酶水平,從而使體內有足夠的凝血酶來止血並防止出血。在2017年的一項臨床研究中,因為一名A型血友病患者在接受fitusiran治療後死亡,fitusiran治療血友病的臨床試驗曾一度被FDA叫停。2017年12月,美國FDA批准重啟fitusiran針對血友病的臨床研究,包括2期開放標籤擴展研究和3期研究計劃ATLAS。

本年度fitusiran新增了兩項3期臨床研究。ATLAS-INH研究招募對因子VIII或IX具有抗性的A/B型血友病患者,ATLAS-A/B招募對因子VIII或IX沒有抗性的A/B型血友病患者。兩項臨床研究都將評估fitusiran治療療效和安全性,與常規藥物治療為對照的出血頻率。ATLAS-INH試驗計劃招募54名受試者,預期的研究開始日期是2018年4月,預計的主要完成日期是2019年6月。ATLAS-A/B試驗計劃招募120名受試者,預期的研究開始日期是2018年4月,預計的主要完成日期是2019年11月。

新藥名稱:Marzeptacog Alfa

適應症:A/B型血友病

藥物機理:因子VIIa

研究機構:Catalyst Biosciences

臨床階段:2期

Marzeptacog alfa(已激活)是一種有效的新一代因子VIIa,用於對血友病患者進行有效,長期的預防性抑制劑預防。它旨在將更高的凝血活性和更長的活性結合在出血部位,從而提高療效。Marzeptacog alfa的潛力是有望用於皮下預防性治療。美國FDA已經授予marzeptacog alfa孤兒藥資格,用於治療A型和B型血友病。

2018年新登記的皮下功效試驗是一個開放標籤,劑量遞增研究,評估每日皮下注射Marzeptacog Alfa預防成人A型或B型血友病患者出血的療效和安全性。主要的終點是減少年出血率,以每個人的歷史年度出血率將作為對照,這項試驗將在全球大約10個臨床試驗地點招收12名患有嚴重A或B型血友病的成年男性受試者,在入組前6個月期間有頻繁出血事件的病史,根據個體的出血和治療記錄,通過靜脈和皮下注射給藥。預期的研究開始日期是2017年12月18日,預計的主要完成日期是2018年6月。

新藥名稱:BAY1093884

適應症:嚴重血友病

藥物機理:組織因子通路抑制劑(TFPI)單抗

研究機構:Bayer

臨床階段:1期

BAY1093884是一款針對組織因子通路抑制劑(TFPI)的完全人源化單克隆抗體,可作為血友病患者使用或不使用抑制劑的旁路劑。它能恢復凝血酶的不足,形成穩定的血塊,並有效地阻止體內出血。

這項研究的主要目的是評估BAY1093884治療重度血友病患者的藥代動力學,次要目標是藥效學。試驗計劃招募6名受試者,預期的研究開始日期是2018年4月17日,預計的主要完成日期是2018年8月15日。

註:題圖來源123RF

參考資料:

[1] ClinicalTrials.gov

[2] 公司官網

[3] 綠燈放行!血友病RNAi療法重啟臨床試驗

[4] 血友病基因療法獲美國FDA突破性療法認定