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2018年3月最新血友病研發管線有哪些？

血友病（Hemophilia）是一種遺傳性出血性疾病。患者不能產生足夠的凝血酶以保障有效凝血，從而導致肌肉和主要臟器的反覆出血。

▲血友病患者的凝血功能異常（圖片來源：123RF）

血友病主要有兩種類型：A型血友病，由於凝血因子VIII不足而引起；B型血友病，由於凝血因子IX不足而引起。其他類型包括C型血友病，由於因子XI不足而引起。A型血友病的發病率大約是每5000-10000人中1人患病，而B型血友病大約每40000人中有1人患病。由於A/B型血友病都是X-染色體隱性遺傳，因此患者主要是男性。C型血友病在男女兩性中發病率相同，大部分發生在德系猶太人身上。

大約有43%的A型血友病患者屬於嚴重類型，他們常常自發流血，併流入肌肉或關節。目前，對於這些患者的標準治療方法是每周三次輸注因子VIII的預防性治療。預防性或「按需」的凝血因子輸入可以暫時恢復凝血能力。但是，血友病患者有產生中和抗體或替代因子「抑制劑」的風險，該風險影響約三分之一的A型血友病患者和部分B型血友病患者，對於產生了替代因子抑制劑的患者，其因出血時間而住院的幾率翻倍。這些患者群體急需一款新的療法來改變現狀。目前正在研究基因療法，有望將嚴重血友病的嚴重程度減輕至輕度或中度水平。

本文盤點了2018年3月最新的血友病臨床研發管線。我們統計了在ClinicalTrials.gov上註冊的臨床1期，2期和3期的血友病藥物臨床試驗數據。納入統計範圍的包括正在招募、招募完成和已發布招募通知的試驗，沒有包括已經完成、終止、未知、撤回和暫停的試驗。

血友病臨床階段新藥管線盤點

截止2018年2月28日，血友病領域共有71項新藥臨床試驗研究，臨床後期研究占主導地位。其中包括：處於1期的有20項試驗，包括10個小分子藥和10個生物藥；處於2期的有10項試驗，包括5個小分子藥和5個生物藥；處於3期的有41項試驗，包括22個小分子藥和19個生物藥（註：有些藥物可能同時進行多個試驗）。

血友病新藥的臨床試驗研究集中在美國和亞洲。按照臨床試驗的研究機構所在地統計，前5位的國家或地區是：美國有50項試驗，英國31項，西班牙28項，義大利27項，法國25項（註：可能有多中心臨床試驗）。

開展血友病新藥臨床試驗研究數量最多的前5大公司/研究機構分別是：諾和諾德11項試驗，Baxalta（Shire）7項試驗，羅氏7項，拜耳6項，Octapharma 5項。

2018年度新增血友病新藥臨床試驗

2018年，新增5項血友病的新藥臨床試驗。1項1期試驗招募6名受試者，1項2期試驗招募12名受試者，3項3期試驗平均招募71名受試者。

▲2018年新增的血友病新藥臨床研究

值得注意的是，2項的血友病基因療法進入了3期臨床，分別是BioMarin的valoctocogene roxaparvovec，以及Alnylam的RNAi療法Fitusiran。拜耳的BAY1093884是一款針對組織因子通路抑制劑（TFPI）的完全人源化單克隆抗體，具有全新的藥物作用機制，也進入了1期臨床。其中一款因子VIIa在研新藥具有預防性皮下注射給藥的優勢，目前正在2期臨床。

下面是本年度新增的血友病臨床試驗和在研新藥介紹。

新藥名稱：Valoctocogene Roxaparvovec

適應症：A型血友病

藥物機理：基因療法

研究機構：BioMarin Pharmaceutical

臨床階段：3期

BioMarin的valoctocogene roxaparvovec是一種使用AAV因子VIII載體的基因治療產品。在動物模型中，它能將因子VIII的濃度恢復到與正常人類相當的水平。該藥物曾獲得FDA授予的突破性療法認定，以及歐洲藥品管理局（EMA）頒發的PRIME認定。

Roxaparvovec是AAV載體的基因療法，它含有正確的基因來製造因子VIII，使患者自身的因子VIII功能恢復正常。

這是一項3期研究，評估基因療法roxaparvovec用來治療重度A型血友病患者，4E13 vg/kg劑量的安全性和有效性。這項研究的目的是：了解肝細胞是否能夠在給藥後使凝血因子Ⅷ功能正常；給藥後患者注射多少凝血因子VIII濃縮液以及出血事件的影響；觀察人體是否以及如何對研究藥物產生反應——例如，肝細胞是否會發炎，或者身體是否會產生抗體（免疫系統能夠保護自己免受細菌和病毒等物質的傷害）或新的因子VIII基因。

試驗計劃招募40名受試者，預期的研究開始日期是2018年3月14日，預計的主要完成日期是2022年12月1日。

新藥名稱：Fitusiran

適應症：A/B型血友病

藥物機理：RNAi療法

研究機構：Alnylam | Genzyme

臨床階段：3期

Fitusiran是Alnylam的主要產品之一，這是一款在研靶向抗凝血酶的RNAi療法，每月一次皮下注射給藥，用於治療A型和B型血友病。該方法旨在降低抗凝血酶水平，從而使體內有足夠的凝血酶來止血並防止出血。在2017年的一項臨床研究中，因為一名A型血友病患者在接受fitusiran治療後死亡，fitusiran治療血友病的臨床試驗曾一度被FDA叫停。2017年12月，美國FDA批准重啟fitusiran針對血友病的臨床研究，包括2期開放標籤擴展研究和3期研究計劃ATLAS。

本年度fitusiran新增了兩項3期臨床研究。ATLAS-INH研究招募對因子VIII或IX具有抗性的A/B型血友病患者，ATLAS-A/B招募對因子VIII或IX沒有抗性的A/B型血友病患者。兩項臨床研究都將評估fitusiran治療療效和安全性，與常規藥物治療為對照的出血頻率。ATLAS-INH試驗計劃招募54名受試者，預期的研究開始日期是2018年4月，預計的主要完成日期是2019年6月。ATLAS-A/B試驗計劃招募120名受試者，預期的研究開始日期是2018年4月，預計的主要完成日期是2019年11月。

新藥名稱：Marzeptacog Alfa

適應症：A/B型血友病

藥物機理：因子VIIa

研究機構：Catalyst Biosciences

臨床階段：2期

Marzeptacog alfa（已激活）是一種有效的新一代因子VIIa，用於對血友病患者進行有效，長期的預防性抑制劑預防。它旨在將更高的凝血活性和更長的活性結合在出血部位，從而提高療效。Marzeptacog alfa的潛力是有望用於皮下預防性治療。美國FDA已經授予marzeptacog alfa孤兒藥資格，用於治療A型和B型血友病。

2018年新登記的皮下功效試驗是一個開放標籤，劑量遞增研究，評估每日皮下注射Marzeptacog Alfa預防成人A型或B型血友病患者出血的療效和安全性。主要的終點是減少年出血率，以每個人的歷史年度出血率將作為對照，這項試驗將在全球大約10個臨床試驗地點招收12名患有嚴重A或B型血友病的成年男性受試者，在入組前6個月期間有頻繁出血事件的病史，根據個體的出血和治療記錄，通過靜脈和皮下注射給藥。預期的研究開始日期是2017年12月18日，預計的主要完成日期是2018年6月。

新藥名稱：BAY1093884

適應症：嚴重血友病

藥物機理：組織因子通路抑制劑（TFPI）單抗

研究機構：Bayer

臨床階段：1期

BAY1093884是一款針對組織因子通路抑制劑（TFPI）的完全人源化單克隆抗體，可作為血友病患者使用或不使用抑制劑的旁路劑。它能恢復凝血酶的不足，形成穩定的血塊，並有效地阻止體內出血。

這項研究的主要目的是評估BAY1093884治療重度血友病患者的藥代動力學，次要目標是藥效學。試驗計劃招募6名受試者，預期的研究開始日期是2018年4月17日，預計的主要完成日期是2018年8月15日。

註：題圖來源123RF

參考資料：

[1] ClinicalTrials.gov

[2] 公司官網

[3] 綠燈放行！血友病RNAi療法重啟臨床試驗

[4] 血友病基因療法獲美國FDA突破性療法認定