預防治療與基因治療

高雄榮民總醫院血液腫瘤科 王玉祥主任


預防治療

除病毒感染造成的併發症外,因為肢體的活動引起關節腔出血是血友病患最常發生的自發性出血現象,最常見的出血部位為肌肉及關節,急性期時關節會紅腫疼痛,多次重覆出血的關節更會僵硬、變形、破壞關節功能,影響骨骼正常生長。據研究重度患者平均每年約發生30至35次關節腔出血,多因活動所致,故好發於踝、肘及膝等常需運動的關節,長期多次出血使90%的患者日後會形成關節功能障礙。

有些父母很自然地會因為自己的小孩有血友病而過度保護他,不讓他們參予一些課外活動或體驗正常人的生活,但是人生是最需要娛樂活動的,孩童的學習亦需藉著遊戲的方式與外在環境互動而來,過度的限制會阻礙了他的發展,父母的過度保護並不會因此而減少瘀青的發生,但卻阻礙了小孩成長的學習機會。

參加團體活動可以增加自信心及歸屬感,除了滿足了心理的需求之外,還能藉著運動加強四肢肌肉力量、耐力及靈敏度,這些都是兒童時期重要發展。因此北歐等好發血友病而又先進的國家,早在六○年代即興起血友病預防治療的觀念,七○年代臨床使用濃縮凝血因子後,使血友病預防治療更易進行。

目前預防治療進行方式分為短期及長期,一級與二級之別。當針對某種特殊狀況如病患要接受手術或參加運動會而給予短期凝血因子補充治療,現在我國亦有稱作居家治療,家長往往可以在孩童要參加體育課要參加體育課或團體活動前先給予治療,就能夠減少傷害。目前孩童常參予的運動如游泳、桌球、出血危險性極低,極適合血友病患者。其他學生體育課常有的活動如籃球、排球、羽毛球、躲避球、跳繩、棒球、網球,其他日常一般人喜歡的保齡球、騎單車及溜冰等,這類運動對於血友病患生理、心理及社會的正面影響超過所帶來的危險性,對大部份年輕患者來說,可以做這些運動,居家治療更是有所幫助。

當血友病患從事這類運動時,有些特殊裝備如頭盔、護墊及選擇標準的場地更能保護病患,使他們能盡興而返,一旦有急性關節出血時,縱然較長程的步行或上下梯級亦會引發再出血,國內因為地狹人稠,中、小學校校舍多為5、6層建築,多不設電梯,以策安全,對一般健康的學童可以增加運動的機會,但卻構成血友病童的負擔,同時據觀察國內建築設計為求增加樓層使用面積,梯間面積儘量縮小,常見校舍樓梯坡度較陡,每梯級的高度亦較高,對血友病構成潛在的危險,更增病童家長的顧慮,往往強制孩童請假在家休息,影響學業。孩童血友病預防治療在國外亦可作無限期的長期治療,或於關節腔未多次出血前即開始規律的預防治療作一級預防治療,若針對已多次出血的關節而作的預防治療稱作二級。

美國國家血友病基金會科學諮詢委員會(U.S. National Hemophilia Foundation Medical and Scientific Committee,MASAC)及世界血友病聯盟(World Federation of Hemophilia)現正進行多項預防治效益的評估。亦陸續規劃多項關節受損程度評估標準,分別由關節功能狀態及放射線檢查兩方面予以評估。冀望能尋找出最有效的血友病預防治療方式。多項臨床實驗顯示,若要避免關節受損,必須長期保持血友病患血液中第八、第九凝血因子濃度達1%以上,能夠採取每日注射或每週3次給予法來得經濟有效。所需藥量約可節省80%,若能使用連續靜脈注射再減少50%的劑量,若依目前非連續靜脈注射方式進行預防治療,一般病人所需凝血因子劑量約為每年每公斤體重3,000單位左右。並應自孩童2歲時即開始規律治療,直至20歲骨骼生長期完為止。

蹤然以目前最有效率的方式進行血友病預防治療,不可否認,仍然是一項極為花費的治療,每人需耗費4千萬元新台幣以上。但較諸能改善血友病畢生的生活品質,再加上預防治療可減少病患門診,住院甚至手術所耗費的時間與金錢的潛在利益,血友病預防治療不失為一可行的治療,顯能早日在我國健保制度實施,以造福這一群需要要特別呵護的幼苗。

北歐瑞典是目前少數施行血友病預防治療的國家,行之有年,亦發現某些因預防治療所衍生的問題,因長期凝血因子治療自孩童兩歲即行開始,往往需要手術埋置中央靜脈置以利注射,但有高達40%的幼童會因此發生感染併發症,構成生命的另一種威脅。另一問題則是抑制抗體(inhibitor)產生的困擾,通常重度甲型血友病患者更易發生抑制抗體(20-33%VS1-6%),一且生成抑制抗體,將使凝血因子補充治療效果大打折扣,而預防治療使病患發生抑制抗體的年齡下降,增加預防治療的困難度,現臨床醫師正致力尋求,解決之道。

基因治療

人類第八因子基因是一頗龐大的基因(186Kb長,含26exons),第九因子較小,有34Kb長,含8exons及7introns,理論上不易進行基因治療,需有適當的病讀毒作媒介體植入龐大的基因,但可幸血友病有下列因素使美國國家衛生組織1997年通過政策進行血友病基因治療。

第一、大部份凝血因子正常雖由肝細胞產生,但試驗證明利用人體纖維芽細胞、肌肉細胞或血管內皮細胞進行基因治療能成功增加血液循環中的凝血因子濃度。使基因植入的目標細胞並不局限於肝細胞。第二、人類血中凝血因子有效生理功能範圍極寬鬆,自1%至200%,無需嚴格控制基因有效治療範圍,不易有錯失或發生無效治療。第三、動物實驗模式頗能正確反映人類正常凝血因子基因生理功能,使試驗易於進行。第四、由於祇需簡單測定凝血因子生成濃度即能有效評估血友病基因治療的效果。由於有上述優點,使我們相信可預見的將來,血友病基因治療的希望將很快獲得實現。